En 1981, consiguió un papel en el film Rebeldes dirigido por Francis Ford Coppola y basado en la famosa novela de Susan E. Hinton. Por su atractivo físico, hizo el papel de «rompecorazones», y participó en otras películas donde siempre era el galán.
Al aburrirse de este tipo de guiones, hizo una excelente interpretación de un retrasado mental que se enamora de una linda joven Winona Ryder en Square Dance.
En general sus actuaciones son papeles de personajes rodeados de un aura de maldad y sensualidad que corrompe a su alrededor.
En 1988, Lowe se vio envuelto en controversia: su carrera decayó al salir a la luz una cinta de vídeo de sus relaciones sexuales con una mujer que resultó ser menor de edad. Los tribunales lo condenaron a 20 horas de servicio a la comunidad en Ohio. Era un personaje recurrente en la prensa rosa, y tuvo un idilio con la princesa Estefanía de Mónaco.
Lowe tuvo también problemas por las drogas y alcohol. Superar esta crisis profesional no fue fácil, ya que la industria del cine de Hollywood le condenó más duramente que los tribunales y le marginó por sus vicios.
En 1991, se casó con Sheryl Berkoff, una maquilladora; tuvo 2 hijos.
En 1994 destacó en su interpretación de Nick Andros en la miniserie Apocalipsis (película) dirigida por Mick Garris y basada en una novela de Stephen King.
Tiene una nominación a los Premios Emmy como Mejor Actor en una Serie Dramática por su papel de Sam Seaborn en el aclamado drama de la NBC, El ala oeste de la Casa Blanca (The West Wing). Además, Lowe ha debutado con gran éxito de público y crítica, en el West End londinense, con la obra de Aaron Sorkin, A Few Good Men.
Actualmente interpreta a Eddie Nero en la serie de Showtime Californication y a Chris Traegger en la sitcom de la NBC Parks and Recreation.
