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Es conocido por sus diversas influencias y experimentales proyectos, siendo capaz de interpretar géneros como la música experimental, avant-garde, pop, jazz, noise, hardcore punk, grindcore, rock alternativo, funk, trip hop, hip hop, electrónica, entre otros. Todos con distintivos tonos y estilos vocales: Crooner, falsete, voz gutural, screaming, scat, beatboxing, rapping hasta gritos, chillidos, gárgaras y berridos, mucha gente piensa que su voz es "mágica", o es un don.
También ha tenido proyectos con artistas como John Zorn, Sepultura, Melvins, Melt-Banana, Björk y Kool Keith. En 1999 fundó Ipecac Recordings junto a Greg Werckman.
En enero de 1989, Patton recibe una invitación de los integrantes de Faith No More para formar parte de su grupo, dado que habían tenido problemas con su vocalista anterior, Chuck Mosley. Patton acepta. Ese mismo año Faith No More lanza el exitoso The Real Thing, el cual lo llevó a la primera gira mundial de su vida. El disco alcanzó el top ten de las listas, en gran parte gracias a la popularidad y la gran rotación que tuvo en MTV el video de "Epic". En 1992 lanzaron Angel Dust, donde se ve una influencia de Patton esta vez en las composiciones, usando mucho más la experimentación, así le siguió King for a Day... Fool for a Lifetime (1995) y Album of the Year (1997).