A finales de los años 40 y principios de los 50, Lewis formó pareja con Dean Martin, resultando esta unión en uno de los dúos cómicos más exitosos de la historia del cine.
Su humor, si bien reconoce raíces en el dúo de Abbot y Costello, era especial y diferente a lo visto hasta entonces. Los dos llevaban las situaciones a extremos maníacos y absurdos, lo que impactó fuertemente en un segmento importante del público, aunque es cierto que no a todos les agradó este tipo de comedias.
Su debut lo hicieron en 1949 de la mano del productor Hal Wallis, en la película My Friend Irma. A esta película siguió una secuela, y otras varias durante los siguientes seis años, en los que Lewis y Martin permanecieron juntos. Si bien es cierto que hubo un grado de amistad entre Martin y Lewis, Martin usaba a Lewis para escalar dentro del ambiente hollywoodense y mientras el ego de Lewis iba creciendo debido a que Martin no podía robar cámara a Lewis, la ruptura era cada vez más inminente, hasta que se separaron abruptamente en 1956. Sólo veinte años después y gracias a la intervención de Frank Sinatra (un amigo en común) el dúo haría las paces en el Telethon de Jerry Lewis.
En 1957, tras la separación con Dean Martin, Lewis interpretó su primera película en solitario, The Delicate Delinquent, en la que demostró que podía triunfar sin la participación de un compañero.
En los siguientes años intervino en una serie de películas que fueron todas ellas grandes éxitos de taquilla. Después de esta larga experiencia en el cine Lewis quiso también dirigir, y realizó en 1960 el filme The Bellboy, rodado en un hotel de lujo en Miami donde se producen numerosas situaciones cómicas.
A partir de entonces Lewis fue alternando entre películas concebidas y dirigidas por él mismo, y otras en las que se limitaba a actuar.
La película de esa época, The Nutty Profesor de 1963, fue considerada por la crítica francesa como su mejor película. Sin embargo, los críticos de otros países comenzaron a opinar que Lewis estaba cayendo en el error de considerarse a sí mismo infalible en sus actuaciones. Tal vez coincidió que el público ya estaba algo cansado de los gags de Lewis, que últimamente eran exagerados y se repetían de una u otra forma. La buena estrella del actor comenzó a declinar, y sus películas ya no tuvieron el éxito acostumbrado en taquilla.
Lewis probó en televisión, donde se emitió un show de dos horas los sábados por la noche. También aquí el ego de Lewis resultó negativo, de forma que el programa fracasó y tuvo que ser retirado de la programación. Lewis hizo una película más en 1970, pero después se retiró del cine durante diez años. Durante ese tiempo apareció en un programa de televisión que duró dos años y en espectáculos en directo, entre ellos en Las Vegas. Sin embargo, aquello por lo que cosechó mayor popularidad fue su trabajo desinteresado por la Asociación Americana de Distrofia Muscula.
El año 1980 marcó su vuelta al cine. Intervino en varias películas, algunas más serias que de costumbre, y con directores y actores co-protagonistas importantes, como Martin Scorsese y Robert De Niro. Ello le llevó a actuar también en películas de televisión, y a convertirse nuevamente en un actor solicitado. En 1991 debutó incluso en Broadway, en la reedición de la obra Damn Yankees, en la que interpretó al diablo, papel por el que cosechó un éxito notable.
Con los años, Lewis ha sido reivindicado por parte de la crítica, la que no puede soslayar que el cómico ha sido el referente de exitosos comediantes contemporáneos, como Jim Carrey, Adam Sandler o Will Ferrell, en tanto precursor del gag físico y desmesurado, creador de sus propias rutinas y hacedor de un estilo visual a veces sutil y otras sobreexpresivo.
Lewis se casó dos veces, la primera en 1944. Después de 38 años el matrimonio se divorció. De su primera esposa tiene cinco hijos, y adoptaron uno más, destacando su hijo Gary que durante la mitad de la década de 1960 tuvo una serie de éxitos importantes en el Hit Parade con el grupo Gary Lewis & The Playboys. Se volvió a casar en 1983, y adoptó con su segunda esposa una hija.
