La forma de tocar de Waters es altamente característica dado su uso del slide. Su primera grabación para Chess Records mostraba a Waters en guitarra y vocales, apoyado por un contrabajo. Más tarde añadió percusión y la armónica de Little Walter para completar su clásica formación de blues.
Con su voz rica y profunda y su carismática personalidad, apoyado por un gran grupo de estrellas, Waters pronto se convirtió en la figura más reconocible del Blues de Chicago. Hasta B.B. King lo recordaría como el "Jefe de Chicago". Todas sus bandas fueron un quién-es-quién de los grandes del Blues de Chicago: Little Walter, Big Walter Horton, James Cotton, Junior Wells, Carey Bell en la armónica, Willie Dixon en el bajo, Otis Spann,Pinetop Perkins en el piano, Buddy Guy en la guitarra entre otros.
Las grabaciones de Waters de finales de los 50 y principios de los 60 son particularmente buenas. Muchas de las canciones que tocó se convirtieron en clásicos: "Got My Mojo Working", "Hoochie Coochie Man", "She's Nineteen Years Old" y "Rolling and Tumbling" son todos grandes clásicos, muy frecuentemente objetos de covers por bandas de diferentes géneros.
Su influencia ha sido enorme a través de muchísimos géneros musicales: Blues, Rythm & Blues, Rock, Folk, Jazz y Country. Waters ayudó a Chuck Berry a conseguir su primer contrato de grabación.
Sus tours en Inglaterra a principios de la década de 1960 marcaron, posiblemente, la primera vez de una banda amplificada haciendo Hard-Rock allí (Uno de los críticos presentes señaló que se retiró al baño a escribir su crítica, ya que la música estaba demasiado alta). Los Rolling Stones se nombraron de esa manera por la canción de Waters de 1948: "Rollin' Stone", también conocida como "Catfish Blues". El gran hit de Led Zeppelin"Whole Lotta Love" está basado en la canción de Muddy Waters "You Need Love", que fue escrita por Willie Dixon, quien escribió algunas de las canciones más famosas: "I Just Want to Make Love to You," "I'm your Hoochie Coochie Man," y "I'm Ready."
Otras canciones características de Muddy Waters son "Long Distance Call," "Mannish Boy," y el himno del rock/blues "I've Got My Mojo Working" (Compuesta originalmente por Preston Foster).
Muddy Waters murió en Westmont, Illinois a los 68 años de edad, y fue enterrado en el cementerio de Restvale, en Aslip, Illinois, cerca de Chicago.
Se cree fue el músico que dio origen al Rock and Roll.
