Cuando todavía no era profesional, ganó una medalla de oro en la categoría de pesos semipesados en los Juegos Olímpicos de Roma 1960. Como profesional, fue el primer boxeador en ganar tres veces el Campeonato lineal de los pesos pesados. Conocido en principio como Cassius Clay, cambió su nombre tras unirse a la organización Nación del Islam en 1964 y convertirse a continuación al sunismo en 1965. En 1967, rechazó incorporarse al ejército estadounidense apelando a sus creencias religiosas y a su oposición a la Guerra de Vietnam. Fue arrestado y declarado culpable de evasión del servicio militar, despojado de su título de boxeo y suspendida su licencia de boxeador. No fue encarcelado, pero no volvió a pelear en casi cuatro años mientras su apelación llegaba al Tribunal Supremo, donde fue finalmente admitida.
Apodado «The Greatest» («El más grande»), participó en varios combates famosos, como los tres que mantuvo con Joe Frazier o uno contra George Foreman, a quien noqueó para conseguir por segunda vez el campeonato del mundo de los pesos pesados. Fue derrotado en cinco ocasiones (cuatro por puntos y una por «nocaut técnico» al abandonar el combate), consiguiendo 56 victorias (37 por nocaut y 19 por puntos).
Fue especialmente conocido por su heterodoxo estilo de boxeo, que él mismo describió como "float like a butterfly, sting like a bee" («flota como una mariposa, pica como una abeja»), y por emplear técnicas como el rope-a-dope.6 Fue conocido también por sus provocaciones antes de los combates, por televisión y en persona antes del combate, frecuentemente con versos.
En 1979 anunció su retirada del boxeo, aunque volvió en el año 1980 para disputar el título mundial ante Larry Holmes, con el que perdió antes del límite, y un combate que perdió a los puntos con Trevor Berbick, en 1981. Tras estos combates, ponía fin a su carrera en el boxeo profesional de forma definitiva. Su marca al final de su carrera fue de 61 combates disputados con 56 victorias (37 por KO) y 5 derrotas.
Tras retirarse en 1981 empezó poco a poco a desarrollársele la enfermedad de Parkinson, que iría deteriorando su salud. Es en esta fragilidad cada vez mayor cuando ha demostrado ser más fuerte, no dejando que la enfermedad dominara su ánimo, luchando contra ella. Es un ejemplo para muchas personas víctimas de enfermedades degenerativas. Fue el encargado de encender el pebetero en los Juegos Olímpicos de Atlanta 1996.
En 1999, Ali fue nombrado «Sportsman of the Century» («Deportista del siglo») por la revista Sports Illustrated y «Sports Personality of the Century» («Personalidad deportiva del siglo») por la BBC.7 Ha sido también una personalidad destacada y controvertida por su activismo político pro-musulmán.
Además participó en la ceremonia inaugural de los Juegos Olímpicos de Londres 2012
