Tras debutar en Broadway en 1976, en la obra A Matter of Gravity junto a Katharine Hepburn, Reeve obtuvo el rol del villano Ben Harper en la novela For Love or Life y un papel menor en la cinta Gray lady down en 1976. Tras actuar en obras de Broadway que lo satisfacían como actor, pero no económicamente, Reeve pensó en dejar la actuación y trabajar junto a su padre, de payaso, hasta que logró obtener el papel de Superman y Clark Kent en la película de Richard Donner, Superman, haciendo creíble el eslogan de la campaña de publicidad, el cual decía "Creerás que un hombre puede volar".
Convertida en un éxito de taquilla y convertido en una estrella, rodó otras tres secuelas de la saga: Superman II en 1980, Superman III en 1983 y Superman IV en 1987, la menos exitosa de la serie.
En 1979, actuó junto a Jane Seymour en Somewhere in Time, que si bien no fue un éxito de taquilla se convirtió en una cinta de culto. En 1982, actuó en dos cintas controvertidas: Death Trap basada en una famosa pieza teatral y Monsignor donde interpretó a un sacerdote que mantiene una relación amorosa con la esposa de su hermano, un oficial nazi.
Aunque recibió buenas críticas por su trabajo en "Las Bostonianas" de James Ivory y como el Conde Vronski en Anna Karenina, gran parte de sus esperanzas estaban cifradas en "Street Smart", donde encarnaba a un inescrupuloso reportero que inventaba noticias para ganar fama. La cinta fue ignorada en la taquilla y los críticos no determinaron su actuación, enfocándose más en su co-estrella, Morgan Freeman, quien fue nominado a un Oscar por este papel en 1988.
Tras pasar una temporada dedicado a los filmes de televisión, Reeve volvió a la pantalla grande en 1993, como el Senador Jack Lewis en el filme Lo que queda del día, donde la crítica lo reconoció como un actor hábil y recursivo que sirvió de apoyo a los estelares del filme, Anthony Hopkins y Emma Thompson.
En 1994, actuó en la comedia "Speechless" junto a Geena Davis y Michael Keaton, siendo para muchos curiosa la reunión en la pantalla grande de los intérpretes de Superman y Batman. Ese mismo año actuó en el filme de HBO "Above Suspicion", donde encarnó a un detective que queda invalido tras recibir un disparo. En 1995 se estrena su última película antes de su accidente, Village of the Damned, dirigida por John Carpenter, siendo una nueva versión de la película original de 1963.
En 1997, dos años después de su accidente, Reeve debuta como director con el filme para TV "In the Gloaming", que narra el drama de un joven enfermo con Sida quien va a pasar sus últimos días en compañía de su familia. Al año siguiente protagoniza "La Ventana de Enfrente", junto a Daryl Hannah, un remake del clásico de Alfred Hitchcock "La Ventana Indiscreta" para la televisión. Participó como invitado en las series "Sesame Street", "The Practice" y como invitado especial en un par de episodios de la serie Smallville como Virgil Swann, un científico que le dio a Clark Kent (Tom Welling) claves sobre su verdadero origen, siendo estos dos de los episodios con mayor audiencia de la serie.
Con su autobiografía "Still Me", publicada en 1998, Reeve estuvo encabezando las listas de libros más vendidos en ese año, mientras que la versión en audio del libro obtuvo en 1999 el premio Grammy al mejor álbum narrado. Reeve obtuvo una estrella en el paseo de la fama en Hollywood en 1997.
En 2004, dirige "The Brook Ellison Story" para el canal A&E, cinta que no alcanza a ver estrenada. Al momento de su muerte, codirigía el filme animado "Everyone's a Hero", estrenado en 2006.
La vida de Christopher Reeve cambió para siempre el 27 de mayo de 1995, cuando en una competición hípica en Culpepper, (Virginia), cayó de su caballo al no poder superar un obstáculo, fracturándose las dos primeras vértebras cervicales.
Tras ser sometido a una peligrosa operación, sólo pudo recuperar la movilidad de los dedos de su mano izquierda, que consiguió articular con mucho esfuerzo. Colaboró con entusiasmo desmesurado con asociaciones como la Unesco, para luchar por causas similares a la suya. También asistía al senado a pesar de su estado para intentar que éste permitiera trabajar con células madre embrionarias a los investigadores para intentar conseguir el mayor deseo de Reeve, volver a caminar.
Se convirtió en un orador motivacional y un icono de la lucha y el temple ante la adversidad y creó la "Christopher and Dana Reeve Paralysis Foundation", que además de luchar por el desarrollo de la investigación de la cura de enfermedades usando células madre, buscó apoyar a quienes han quedado parapléjicos o tetrapléjicos como él, ya sea por causas naturales o en accidentes. Su esposa Dana fue apoyo fundamental para que Reeve pudiese recuperarse emocionalmente en los primeros difíciles momentos de esta dura etapa de su vida, ella permaneció como incondicional compañera hasta su deceso ganándose la estima, el respeto y la admiración por su abnegación y coraje.
Muriò el 10 de octubre de 2004 en su casa de New York.
