Uno de sus primeros film es Viaje fantástico, un remake, donde se hizo muy conocido como el piloto que se minimiza para entrar en un cuerpo humano.
Su éxito llegaría en la segunda mitad de la década de los 80, con películas como Enemigo mío (1985), dirigido por Wolfgang Petersen, Sospechoso (1987), de Peter Yates, y El chip prodigioso (1987), de Joe Dante, entre otros títulos.
Se casó en 1991 con Meg Ryan, de quien se divorció dramáticamente en 2001 debido a las relaciones extramaritales de ella, cayendo en una profunda crisis que le llevó hacerse drogadicto; además, recientemente en una entrevista para la revista americana "Best Life" confesó que en los años 90 sufrió un desorden alimenticio que lo llevó a pesar cerca de 40 kg, con recuperaciones y tratamientos especiales, el actor logró vencer la anorexia, posteriormente se rehabilitó.
Fue a finales de los años noventa cuando volvió a interpretar papeles importantes en películas como Un domingo cualquiera (1999), de Oliver Stone, Frequency (2000) de Gregory Hoblit, Traffic (2000) de Steven Soderbergh, y Lejos del paraíso (2002), película dirigida por Todd Haynes.
Una de sus mejores interpretaciones la realiza en la película Wyatt Earp donde interpreta magistralmente a Doc Holliday, el fiel y tuberculoso amigo de Wyatt Earp. Su retorno a las películas super taquilleras se dio mediante la película "El Día después de Mañana". EnEl vuelo del Fénix, 2004, realiza el papel protagónico con la acostumbrada consistencia melancólica.
Además de intérprete profesional, Quaid también tocaba la guitarra y cantaba con la esperanza de poder algún día liderar su propio grupo. En el año 2000 forma la banda de rock The Sharks, del cual es vocalista y guitarrista rítmico.
